2019年诺奖的争议：第二位华人现身谈贡献
摘要: © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén 撰文 | 叶水送 陈晓雪●●● 生物学家江秉华，对于很多人来说是一个陌生的名字，即使是在国内科研圈也是如此。如 ...
  © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén 撰文 | 叶水送 陈晓雪●●● 生物学家江秉华，对于很多人来说是一个陌生的名字，即使是在国内科研圈也是如此。如果不是今年的诺贝尔奖，他的名字可能鲜有机会在国内媒体报道中出现。 江秉华1962年出生于福建省古田县，1991年进入美国密西西比州立大学攻读博士学位，1994年8月进入约翰·霍普金斯大学格雷格·塞门扎（Gregg Sememza）实验室，从事博士后研究；1997-2000年在美国斯克里普斯研究所担任助理研究员。2000年10月在美国西弗吉尼亚大学建立自己的实验室和研究团队。迄今为止发表论文170余篇，论文引用次数3万余次。  华人学者江秉华指出，他才是HIF-1基因的克隆者。 2019年10月7日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，江秉华当年的博士后导师塞门扎是三位获奖者之一。 “我通过微信群（了解到诺奖的新闻），同时也有学者圈的朋友通过微信转发给我，” 江秉华对《知识分子》表示， “得知这一消息，我当时的心情是非常高兴的，我之前在博士后期间做的 HIF-1 方面的研究工作得到了公众的认可。”  2019年，诺贝尔生理或医学奖委员会提供的5篇诺奖工作核心文献 然而，随着媒体的曝光以及数位诺奖得主弟子介绍当年的科研工作，江秉华认为，自己在这一领域的科研贡献被有意或无意地忽视了。 1990年代初，塞门扎识别出一种转录因子，可调节依赖于氧气的反应，并在1995年的《美国科学院院刊》（PNAS）上报告了对该转录因子的纯化和克隆。 “他将这种转录因子命名为低氧诱导因子（HIF），并表明它由两部分组成：一个是新颖的且对氧敏感的部分 HIF-1 α，一个是先前鉴定出来但不受氧调节的蛋白ARNT。” 诺奖官网的介绍称。该论文成功鉴定了 HIF-1 α 是 HIF 复合物中调节氧气反应的因子。 这篇论文被列为今年诺奖的5篇核心文献之一，第一作者为同样来自中国的博士后王广良，第二作者江秉华，第三作者实验员Elizabeth A. Rue，塞门扎则为通讯作者。  同一篇论文，第一作者和第二作者对于各自的贡献认定不太一样。 在北京时间10月7日晚的访谈中，现在美国一制药公司做研发工作的王广良博士向《知识分子》介绍了他与江秉华对于这篇论文的贡献（见“记住：昨天生理学诺奖的重要华人贡献者”）。他谈到了当年如何纯化HIF蛋白，并根据得到的氨基酸序列来推导 DNA 序列，再把推导出来的 DNA 序列设计成探针，到基因库里面去钓HIF基因，并和同事从1992年初开始到1993年完成了 HIF 基因的克隆。 10月8日，王广良在接受微信公众号“大华府浙大校友会”采访时表示， “氧感知的一个核心分子现在知道就是缺氧诱导分子-1（HIF-1）。这个基因最早就是我在塞门扎实验室克隆和纯化出来的。”  10月8日，大华府浙大校友会发表的对王广良的访谈。 王广良的这些话，让江秉华感到惊讶。 10月9日，江秉华告诉《知识分子》，他在这篇论文中的署名虽然并非在第一位，但是克隆 HIF-1 的工作是他完成的，而不是王广良。 “HIF-1蛋白的纯化和鉴定是由王广良博士完成的…… 当我1994年进入塞门扎博士的实验室时，我的工作是根据HIF-1蛋白质序列，将 HIF-1 基因克隆出来……（我）从1994年8月份开始，夜以继日地进行实验，终于在1994年12月克隆出HIF-1 基因，该研究成果在1995年的 PNAS 杂志上发表。”江秉华在回复《知识分子》时写道。 前一天，江秉华曾在一个华人科学家的微信交流群里留言：“我刚才看了王广良的采访，在此更想澄清一下科学的事实，HIF-1 是由王广良博士发现的，但是克隆的工作是我完成的，我也已经跟王广良博士沟通，他表示这个采访比较匆忙，没有把我的贡献突出，有失偏驳（颇），下次会把我的研究工作介绍清楚。” 不过，10月9日，在一个有多家媒体记者参与的 “氧气感知研究为何能得诺贝尔奖？”的在线论坛上，根据现场的速记，王广良介绍自己的工作为对 HIF-1 蛋白 “进行了纯化和克隆”，并没有提及江秉华的名字。  江秉华注意到了这一点。 在回复《知识分子》问题时，江秉华指出，王广良比他先两年进入塞门扎实验室，并率先纯化出 HIF-1 蛋白，但始终无法克隆出 HIF-1 基因。“我1994年进入塞门扎博士的实验室时，我的工作是根据 HIF-1 蛋白质序列，将 HIF-1 基因克隆出来。我在密西西比州立大学读博士期间，成功地完成了一项寻找新的蛋白并克隆新的基因的工作。我采用类似方法，从1994年8月份开始，夜以继日地进行实验，终于在1994年12月克隆出 HIF-1 基因，该研究成果在1995年的 PNAS 杂志上发表。”江秉华说。 “你得了大奖，特别是诺贝尔奖的时候，大概每个人的贡献是什么，还是要实事求是地说出来，不要觉得这个东西很重要的时候就都说是自己的贡献，就不说别人的贡献。这个不对，我觉得这个是不应该发生的事情。” 江秉华说。 江秉华也表示，“他（王广良）还是很有贡献的，因为蛋白质没有弄出来，我不可能通过蛋白质找到基因。我们两个应该是相辅相成，缺一不可。” 可以说，塞门扎之所以能获得今年的诺贝尔生理或医学奖，与当年这两位华人博士后在细胞感知和适应氧气机制领域做出的出色工作密不可分。 对于HIF-1为王广良所发现，但克隆工作系江秉华完成的说法，王广良于10月11日向《知识分子》表示，“秉华是我的好朋友，我已介绍了他在HIF-1基因功能研究上做了很多工作，包括VEGF。至于基因克隆是基于对我所分离纯化得到的HIF-1蛋白的测序所设计的DNA探针开展起来的，秉华参与了克隆并做了大量的筛选工作，既然参与了，自然也是一起最后完成了整个克隆的工作。” 10月12日，看到一自媒体介绍江秉华的工作后，王广良告诉《知识分子》需要对第一次接受《知识分子》访谈中关于基因克隆的时间进行修订：“课题是92年初开展起来，应该是在93年拿到纯化的HIF蛋白，根据测序获得探针后94年筛选基因库并拿到克隆。” 王广良同时表示，江秉华于1994年8月加入塞门扎实验室，“当时HIF的发现，纯化，测序的部分已完成，基因库的筛选工作也已经开展起来，江博士加入后参与并共同完成了基因库筛选工作，得到克隆。相关论文于1995年6月在PNAS上发表。” “（HIF-1的克隆）是我们在Semenza实验室的几个人一起完成的，还包括一位实验员/技术员Elizabeth Rue。”王广良回复《知识分子》时称。 对于这一研究，浙江大学基础医学院教授骆严评论道，“第一个博士后主要做了鉴定与纯化，第二个博士后主要做了克隆以及验证。应该是一个团队的相辅相成的工作。大部分情况下，导师出研究经费，出点子，加上卓越地组织课题；在一些特殊情况下，学生或博士后也出点子。才会导致伟大发现。后者会导致师生共同得奖的情况，今年物理奖就是这样。” ////////// 当年发现并克隆 HIF-1 基因的过程中，江秉华到底做出了哪些工作？如下为江秉华对相关问题的回答。 《知识分子》：你有无跟塞门扎联系，祝贺他获得诺奖？江秉华：在知道塞门扎博士获奖后，我当天就给塞门扎博士写邮件表示祝贺。 《知识分子》：你认为你在此次诺奖工作中的贡献没有完全体现出来？江秉华：我当年博士后期间做的 HIF-1 方面的研究工作得到了大家的认可，HIF-1基因的克隆工作在当年开展过程中是遇到很多困难的，很多人根据蛋白质序列未能找到其基因。一方面当时的研究条件下，克隆基因需要的探针，试剂和膜的质量不够好，会产生大量的假阳性，导致真实基因被掩盖；另一方面当时合成的基因文库质量不高。我也感觉到荣幸，通过大量的筛选能够将 HIF-1α 基因克隆出来，并阐明它的功能和调控机制。 《知识分子》：你当年同王广良博士如何合作，纯化 HIF-1 蛋白，以及鉴定和克隆 HIF-1 基因？你们两人分别的贡献是什么？发表了哪些论文？江秉华：HIF-1 蛋白的纯化和鉴定是由王广良博士完成的，他的这研究部分工作已投稿发表。当我1994年进入塞门扎博士的实验室时，我的工作是根据HIF-1蛋白质序列，将 HIF-1 基因克隆出来。我在密西西比州立大学读博士期间，成功地完成了一项寻找新的蛋白并克隆新的基因的工作。我采用类似方法，从1994年8月份开始，夜以继日地进行实验，终于在1994年12月克隆出 HIF-1 基因，该研究成果在1995年的 PNAS 杂志上发表。《知识分子》：你表示，你率先克隆 HIF-1 基因，并鉴定其功能，能否深入讲解一下？ 江秉华：在塞门扎博士的课题组中，我是根据 HIF-1 的蛋白质序列，克隆出 HIF-1基因，并且进行基因功能元件分析，阐明调控机制并找出 HIF-1 直接靶基因等。完成 HIF-1 克隆之后，当时塞门扎博士的课题组只有我一个博士后和一位研究助理，所以跟其他课题组的合作也主要由我完成。在塞门扎博士课题组的近三年时间里，我以第一作者和共同作者发表了13篇研究论文。 《知识分子》：塞门扎是否知道你当年的工作？你觉得他对你的工作是否有足够的认可？江秉华：塞门扎博士当年非常认同我的研究工作，并多次跟我说，他认为我是他实验室成员里做的最突出的研究者之一。 《知识分子》：你离开塞门扎实验室后，同他还有无联系？同王广良是否有联系？江秉华：我和塞门扎博士偶尔有联系，他有到我的实验室进行访问和指导，我也有到他的实验室访问过。我和王广良博士很少有联系，他主要是在药企工作。 《知识分子》：科学界是否认为你是 HIF-1 基因的首位克隆者？ 江秉华：学术界应该很少人知道我是 HIF-1 基因的首位克隆者，我没有进行宣传。但是在我离开塞门扎的实验室后，我还是继续从事与 HIF-1 相关的研究工作，并且发表了大量研究论文，很多同行认可我们的研究工作，并引用我们的研究论文。 《知识分子》：为何当年的 PNAS 论文的第一作者是王广良？当时是否可以共同第一作者呢？江秉华：这篇 PNAS 的文章中心内容是根据 HIF-1 的蛋白质序列克隆出 HIF-1 基因，这个工作是由我完成的。我当时的想法很简单，对我来说，把研究工作做好，把科学问题解决清楚是最重要的事情。由于王广良博士当时在找新的工作，文章对他找工作比较重要。当时的作者顺序是王广良博士跟塞门扎博士商量后通知我，我没有反对。在这篇文章中，我的主要工作是根据 HIF-1 的蛋白质序列克隆出 HIF-1 基因 （体现在 Figure1和2）。从科学的角度来说，我认为文章作者的顺序不重要，对文章的学术贡献更重要。 《知识分子》：2016年，塞门扎在一篇 Cell 文章中将王广良博士的照片放在中间，对你的科研贡献是否有充分认可，你有何感想？江秉华：我认为，那篇 Cell 文章主要是发挥宣传作用，并没有体现相应研究人员的科研贡献（图注为朋友和导师们（Fri |
(王博士的简历）：1992-1993, 霍普金斯，postdoc；1993-1995, 霍普金斯, Research Associate and Faculty; 1995-1999, Otsuta, Scientist; 1999-2005, Bioanalytical Systems, Inc, Director Data management; 2005-2006, 霍普金斯, Scientist；2006-2019, Otsuta,Director Data management; 2009-present: Cerevel Therapeutics, LLC, Senior Director and Head Data management.
在大华府采访中，
1)王声称在Semenza实验室做完博士后研究后，又做了大约两年的Reseach Assistant professor。简历中将博后三年中的第一年title写成博士后，第二年和第三年写成Research Associate and Faculty。在美国申报funding时，一般第一轮博后叫做Post Doctoral Fellow，第二轮博后可以称为Research Associate，没见 ...