▎药明康德/报道

好莱坞电影里面，每当科学家有了重大发现的时刻，往往大叫“Eureka”！而在现实生活中，科学从来都不是这样的。

在现实生活中，它看起来更可能是这样的。

旧金山一个精致的小酒吧里，一张桌子旁坐着两个顾客，他们一边兴奋地说话，一边在餐巾上涂鸦，看起来很兴奋。也可以说有点奇怪。左边那个人看起来像个教授风格的学者，这会儿应该在家中穿着一件补丁夹克给曼陀铃琴调音。右边的家伙可能比他的朋友年轻个15岁，从波士顿来到北加利福尼亚，梳着一丝不苟的发型，穿着合身的系扣领衬衫。第一印象他可能是一个生物技术初创公司的CEO，同时也在篮球联赛中打球。

▲Ira Mellman博士（左）和Daniel Chen博士（右）（图片来源：Keith Terry on Twitter）

距离酒吧15分钟车程是一个工业园区，园区里面几栋钢铁和玻璃建筑是基因泰克（Genentech）公司在旧金山湾区的办公楼，Mellman博士和Chen博士就是刚从那里过来。事实上，除了喜欢好音乐和葡萄酒，这两个人身上还有更多的共同点。他们都是科学家。Ira Mellman博士是非常著名的科学家，大概每本细胞生物学教科书中都有一条关于他的索引。作为美国国家科学院(National Academy of Sciences)院士和前耶鲁大学（Yale University）教授，他取得的学术成就比许多人吃的饭还多。Daniel Chen博士则是一名肿瘤学家，前霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）助理，负责斯坦福大学癌症中心（Stanford University Cancer Center）的转移性黑色素瘤诊所。

▲基因泰克在旧金山湾区的办公大楼（图片来源：Linkedin）

现在，他们因为对抗共同的“敌人”——癌症走到一起。Mellman博士是基因泰克癌症免疫学副总裁，Chen博士是癌症免疫治疗特别部门负责人。可以这么理解，Mellman负责建立开发下一代肿瘤免疫疗法的团队，Chen博士是解决这个问题的关键。

这两个人为基因泰克的学术研究奠定了基础。他们都是人类免疫研究领域的权威。他们已经走了很远，为基因泰克研发了一系列有希望的免疫治疗新药。要走得更远，他们还需要创造新的东西——一个突破性的时刻，就像在电影里一样要有一个美满的结局。

从不同的出发点走到一起

Mellman博士年轻时并没有考虑过要成为一名癌症免疫学家，甚至根本没想过成为科学家。他原本打算学音乐，直到本科的生物学课程令他改变人生轨迹。获得耶鲁大学博士学位，完成洛克菲勒大学（Rockefeller University ）的博士后研究之后，他回到耶鲁，开始了大多数科学家梦想的20多年的杰出科研事业。作为耶鲁医学院教员、系主任、癌症中心主任——Mellman博士达到自己领域的巅峰。但他还想做更多的事情。

对于Mellman博士来说，离开一个令人羡慕的学术职位的决定，与其说是为了职业发展，不如说是因为个人因素——他的两个孩子长期受慢性炎症困扰，他也常见到许多朋友遭受癌症的痛苦。Mellman博士解释说：“经历这一切之后，突然有一个机会可能去世界上最好的地方进行新药研发——我不知道这是否称得上道义上的责任。但这肯定是我的动力。”

▲Dan Chen博士和Ira Mellman博士都有辉煌的学术职业生涯，致力于在基因泰克开发创新型癌症药物（图片来源：基因泰克）

如果说Mellman博士从象牙塔到生物技术药物开发前沿走的是一条曲折的道路，Chen博士走的则是高速公路。他从小就不曾怀疑自己要成为一名科学家，就像他的父母很多年前从中国台湾地区移民到美国，在加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的绿色山丘和高能物理实验室里做的工作一样。他的求学生涯一路从麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）到南加州大学（University of Southern California，USC）再到斯坦福大学（Stanford University），先后获得了分子生物学、免疫学和医学的学位。在斯坦福大学完成内科住院医师和内科肿瘤学研究员经历之后，他继续跟随全球最富盛名的免疫学家之一Mark Davis教授从事博士后研究，Davis教授是T细胞受体的发现者。

拥有医学博士和免疫学博士双学位使Chen博士能够直接接触癌症患者，还能在实验室研究他们的疾病。然而，Chen博士做住院医师的时候还是2003年，那时候癌症免疫治疗还处在早期阶段，转化研究突破难以实现。

迟来的免疫治疗

癌症免疫治疗这个概念自1900年以来一直存在。几十年来，免疫学家已经在实验室证明了免疫系统识别和杀死癌细胞的能力。问题在于科学家无法把实验室的效果可靠地在患者身上重现。

“它（肿瘤免疫治疗）卡在一个角落里了，”Mellman博士解释道：“从科学的角度来说，一部分原因是当时我们对免疫系统知之甚少，另一部分原因是研究做得不是很好。”

随着研究人员对免疫系统的基础生物学问题的理解深入，尤其是肿瘤微环境中的新发现，情况开始发生变化。科学家发现一种很有希望的PD-L1蛋白，它能阻止免疫系统识别癌细胞。PD-L1真的改写了肿瘤免疫治疗的历史。

▲Dan Chen博士和Ira Mellman博士都认为PD-L1是一个重要靶标。（图片来源：基因泰克）

因为看到免疫疗法的希望，基因泰克从根本上扩大了研究领域，进军肿瘤免疫治疗方向。

作为该研究团队的领导者，Mellman博士正在接近自己离开学术界时想要的目标。丰富的学术经验使他意识这个领域正处于一个转折点。他不想简单地总结近期发表的文章，而是想知道是否有可能总结整个癌症免疫学过程？

问题在于，癌症免疫学仍然是新生事物。这是一个复杂的科学体系，融合了不同生物学专业领域的知识，有很多协同因素和交互作用，还受到人体组织复杂性的干扰。免疫系统尤其复杂。同时，癌症也有自己的规则。

Mellman博士需要一张合理的肿瘤免疫地形图来使药物研发变得简单。这不是对各专业领域的简单了解，而是从空中一览整个问题的全局视角。他需要有创造力，有聪明才智，专业但并不狭隘的人。想到这些，Mellman博士拿起电话，拨打一直在思考这个问题的Chen博士。

灵光乍现的时刻

他们俩的想法一拍即合，马上在办公室里进行了头脑风暴。一开始，两人都没太多头绪。这张所谓的“全局视角”是列表，图表还是图纸？正确的答案将有助于整个研究领域概念化。他们交换各种想法，倾听，冲突，思想不断迭代升级。办公室的白板上画满了涂鸦，概念和单词。看起来信息都很完整，但还是太复杂。如何将整个复杂的思路变得优雅？

▲Mellman博士和Chen博士在办公室（图片来源：基因泰克）

于是就有了开头里酒吧的一幕。

这一天的头脑风暴结束后，他们去了公司附近的酒吧。“喝了不少之后，各种零散的概念都聚在一起。” Chen博士笑谈道：“这是我们两个人将想法，概念，图形集中在一起的完美时刻。酒吧就是思路打开的地方。“

几个小时之后，这些想法慢慢变成草图。几年前，Mellman博士曾在《自然》发表过一篇评论文章，里面有一张描述免疫系统如何杀死癌症的过程图表。两人一边喝酒一边看那张图表，突然Chen博士说：“我认为这个过程应该是一个循环。我们可以打破这一点，让它能有更多的解决方案。”他们在那里坐了一晚上。

第二天，他们把几张蘸有红酒的餐巾交给公司的平面设计师Allison Bruce先生。餐巾上，是一个箭头组成的圈，箭头之间有七个圆，每个圆都是一幅图。

这是以简单的卡通形式描绘免疫系统如何识别和杀死癌细胞的正向反馈路径。Mellman博士将其称为“癌症免疫循环”。“当这个词从他嘴里说出来的时候，我知道我们找到了想要的名字”，Chen博士说。

2013年，Chen博士和Mellman博士把这个成果共同发表在《细胞》杂志上，介绍了“癌症免疫循环”的概念（参考资料[2]），目前已被引用630多次。

▲“癌症免疫循环”的7个步骤涉及的主要细胞类型和发生的解剖位置。缩写如下：APC-抗原呈递细胞; CTL-细胞毒性T淋巴细胞（图片来源：参考资料[2]）

对癌症的免疫力的产生是可以自我传导的循环过程，导致免疫刺激因子的积累，理论上会增强和扩大T细胞应答。该循环还包括抑制因素导致免疫调节反馈机制，可以阻止或限制免疫应答。这个循环可以分为七个主要步骤，从癌细胞释放抗原开始，以癌细胞被杀死结束。具体包括：1、（死亡）癌细胞释放抗原；2、肿瘤抗原提呈；3、启动和激活；4、T细胞运输至肿瘤部位；5、T细胞浸润肿瘤；6、T细胞识别癌细胞；7、癌细胞被杀死。这些步骤分别发生在肿瘤、淋巴结和血液循环当中。下面是每个步骤的动态演示（图片来源：参考资料[1]）

癌症免疫治疗的未来

概念上的突破使生物学成为实际应用的工具。“癌症免疫循环”为科学家提供了一张清晰明了的路线图，能帮助科学家寻找提高免疫系统攻击能力的方法，从而发现最有效的药物或组合疗法。

在这张“癌症免疫循环”上的每个步骤，都有相应的激动和抑制因子，通过靶向这些因子，目前有很多公司和研究机构开展了各种肿瘤免疫疗法的研究。大量免疫疗法在快速推进，包括检查点抑制剂、细胞疗法、溶瘤病毒和癌症疫苗等。据统计，全球有超过1000项有关肿瘤免疫疗法和组合疗法的临床试验。

▲可能影响“癌症免疫循环”的各个步骤的疗法。（图片来源：参考资料[2]）

目前，全球共上市了4种PD-1/PD-L1单抗，极大地改善了许多类型的肿瘤患者的生存质量。除了PD-1/PD-L1通路抑制剂以及相关组合疗法， 也有许多公司针对“癌症免疫循环”的其他步骤，开发增强免疫疗法的响应率的下一代的免疫疗法，为实现个体化的精准医疗提供更多选择。例如，Jounce公司开发结合并活化诱导型T细胞共刺激因子（ICOS）的单抗。Advaxis公司利用肿瘤特异的获得性基因突变生成多肽序列作为肿瘤抗原（新抗原或新标位），意在开发基于T细胞的肿瘤免疫治疗最理想的靶标。Kineta公司专注于开发针对先天免疫的小分子化合物，针对RIG-1，MDA5等靶标，旨在提高肿瘤的免疫原性，把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。TCR2公司专注于完全激发T细胞受体（TCR）的潜力，开发与传统的CAR-T方法不同的新型细胞疗法。

Mallmen博士解释说：“在任何一个患者中，这个循环都可能在任一步骤失败。如果我们可以弄清楚患者治疗失败的点是什么，那么我们就知道该为患者做些什么改进。”

2017年，两位博士又在《自然》联合发文，将“癌症免疫循环”的概念图进一步细化，概括了目前发现的影响癌症免疫治疗关键点的几乎所有因素（参考资料[4])。

▲影响“癌症免疫循环”的各个关键的点的因素（图片来源：参考资料[4]）

他们的工作对肿瘤领域产生了直接和广泛的影响，为世界各地的癌症免疫治疗研究提供了一个知识框架。

全球的肿瘤免疫疗法研究得以迅速发展，改变了研究环境，也改变了癌症免疫治疗的前景。自从Mellman教授进入免疫领域以来，二十年过去了，免疫疗法现在已经不再是一个天真的梦想，而正奔驰在快车道。

参考资料：

[1] Behind the Cycle

[2] Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle

[3] Global Oncology Trends 2017-IMS

[4] Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point